Η Λέρος βρισκόταν στην κατοχή των Ιταλών, μετά την εισβολή τους στην Ελλάδα. Μετά την παράδοσή της Ιταλίας, στις 8 Σεπτεμβρίου του 1943, οι Βρετανοί θεωρώντας τη νήσο στρατηγικής σημασίας, επιχείρησαν να τη καταλάβουν. Στις 15 Σεπτεμβρίου, οι Βρετανοί την είχαν καταλάβει, όμως οι δυνάμεις τους στο νησί ήταν περιορισμένες, περίπου 3.000 στρατιώτες. Στο νησί υπήρχαν και περίπου 7.500 Ιταλοί στρατιώτες που παρέμειναν μετά την παράδοση της Ιταλίας και δέχτηκαν να πολεμήσουν στο πλευρό των Συμμάχων.
Οι Γερμανοί θέλοντας να καταλάβουν τη Λέρο και να εξουδετερώσουν τους Βρετανούς, ξεκίνησαν αεροπορικές επιδρομές για 50 συνεχόμενες ημέρες, προκαλώντας σοβαρές απώλειες στις χερσαίες δυνάμεις των Βρετανών που βρίσκονταν στο νησί και βυθίζοντας το Βρετανικό αντιτορπιλικό HMS Intrepid, το Ελληνικό αντιτορπιλικό Βασίλισσα Όλγα και το Ιταλικό αντιτορπιλικό Euro.
Στις 12 Νοεμβρίου, ξεκίνησε η εισβολή των Γερμανών στον νησί από θάλασσα και αέρα.
Η αριθμητική υπεροχή των Γερμανών στη ξηρά, αλλά και στον αέρα, κατάφερε να εξουδετερώσει γρήγορα την αντίσταση Βρετανών και Ιταλών και τέσσερις μέρες αργότερα, στις 16 Νοεμβρίου 3.200 Βρετανοί και 5.500 Ιταλοί στρατιώτες, παραδόθηκαν στους Γερμανούς. Το νησί παρέμεινε στη κατοχή τους, σχεδόν μέχρι το τέλος του πολέμου.
Η Μάχη της Λέρου, θεωρείται η τελευταία μεγάλη ήττα των Βρετανών και από τις τελευταίες νίκες των Γερμανών. Οι απώλειες ήταν 500 περίπου νεκροί για τους Γερμανούς και άλλοι τόσοι για Βρετανούς, Ιταλούς και Έλληνες, ενώ οι Βρετανοί έχασαν και 115 αεροπλάνα σε αερομαχίες. Η επιχείριση κατάληψής της από τους Βρετανούς, δέχτηκε αρνητική κριτική από το κοινό, καθώς κρίθηκε ως μια χωρίς λόγο στρατιωτική καταστροφή και χρεώθηκε στον Τσώρτσιλ, καθώς η επιχείρηση κατάληψης ήταν δική του απόφαση. Η μάχη αυτή επίσης, αποτέλεσε βάση το 1956 για το μυθιστόρημα Τα κανόνια του Ναβαρόνε και την μεταγενέστερη ομώνυμη ταινία.